Lesinhibiteursde BTK et les dégradeurs de BTK sont deux approches différentes pour cibler la BTK, une enzyme clé dans la voie de signalisation du récepteur des cellules B, qui est cruciale pour la survie et la prolifération des cellules de type B. Les deux stratégies sont utilisées dans le traitement des tumeurs malignes des cellules B et des maladies auto-immunes, mais elles fonctionnent selon des mécanismes distincts.

Inhibiteurs de BTK

  • Mécanisme d'action :  Inhibition. Les inhibiteurs de BTK sont de petites molécules qui se lient au site actif de BTK, empêchant sa phosphorylation (Réaction biologique dans laquelle le phosphate est ajouté à une molécule organique.) et l'activation qui s'ensuit. Cela inhibe les voies de signalisation en aval qui sont essentielle à la prolifération et à la survie des cellules B.
  • Exemples :

Ibrutinib : Inhibiteur de BTK de première génération, approuvé pour diverses tumeurs malignes des cellules B telles que la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le lymphome à cellules du manteau (MCL) et la macroglobulinémie de Waldenström (MW).

Acalabrutinib et Zanubrutinib : Inhibiteurs de BTK de deuxième génération conçus pour être plus sélectifs et réduire potentiellement les effets hors cible par rapport à l'ibrutinib.

Pirtobrutinib : Un inhibiteur de nouvelle génération qui se lie de manière non covalente (i.e. de manière réversible) à la BTK, ce qui signifie qu'il peut se dissocier du site actif, permettant à la BTK de retrouver sa fonction une fois que la concentration de l'inhibiteur diminue. Le pirtobrutinib sort tout juste des phases d'essai et obtient quelques autorisations officielles au moment où nous écrivons ces lignes (février 2025).

  • Avantages :

Efficacité prouvée : Les inhibiteurs de BTK ont démontré des bénéfices cliniques significatifs dans de multiples tumeurs malignes à cellules B.

Administration orale : Généralement administrés par voie orale, ce qui les rend pratiques pour les patients.

  • Limites :

Résistance : Avec le temps, les patients peuvent développer une résistance aux inhibiteurs de BTK, souvent en raison de mutations de BTK (par exemple, C481S) qui réduisent la liaison au médicament.

Effets hors cible : Certains inhibiteurs de BTK peuvent inhiber d'autres kinases, entraînant des effets secondaires tels que la fibrillation auriculaire, les saignements et l'hypertension.

les dégradeurs de BTK

  • Mécanisme d'action :  Dégradation. Les dégradeurs de BTK sont généralement bifonctionnels (deux extrémités actives) qui recrutent BTK à une ubiquitine ligase E3 (protéine régulatrice clé pour l'intégration et la synchronisation de différents réseaux de protéines et de voies de signalisation), conduisant à l'ubiquitination et à l'action protéasomale (complexe protéique dans les cellules qui décompose les protéines marquées par l'ubiquitine) de BTK. Il en résulte une une réduction plus complète et plus durable des niveaux de BTK par rapport à l'inhibition.
  • Effet irréversible :  La dégradation est généralement irréversible et une nouvelle protéine BTK doit être synthétisée pour rétablir la fonction.
  • Exemples :  NX-2127 et NX-5948 : Dégradeurs expérimentaux de BTK actuellement (en février 2025) en cours d'essais cliniques pour les tumeurs malignes à cellules B.
  • Avantages :

Surmonter la résistance : Les dégradateurs de BTK peuvent potentiellement surmonter les mécanismes de résistance observés avec les inhibiteurs de BTK, tels que la mutation C481S, car ils ne dépendent pas de la liaison au site actif.

Effet prolongé : en dégradant la protéine, l'effet est plus prolongé, ce qui peut conduire à des réponses plus profondes et plus durables.

  • Limites :

Stade précoce : Les dégradateurs de BTK en sont encore (en février 2025) aux premiers stades du développement clinique, et leurs profils d'efficacité et de sécurité à long terme ne sont pas encore totalement compris.

Mécanisme complexe : Le processus de dégradation ciblée des protéines est plus complexe qu'une simple inhibition, ce qui pourrait entraîner des effets hors cible ou des difficultés dans la conception des médicaments.

Implications du traitement

Les inhibiteurs de BTK sont des inhibiteurs bien établis dont l'efficacité est prouvée, mais qui présentent un risque de résistance et d'effets hors cible. Les dégradateurs de BTK constituent une approche émergente qui pourrait permettre de surmonter la résistance et d'obtenir une inhibition plus durable, mais ils n'en sont qu'aux premiers stades de développement. Les deux stratégies présentent leurs propres avantages et défis, et le choix entre les deux peut dépendre du contexte clinique spécifique, y compris la présence de mutations de résistance et l'état général du patient.